監督は「あらしのよるに」の杉井ギサブロー。実在の人物と架空の人物、史実とフィクションを巧みに混ぜ合わせ、江戸末期をダイナミックかつスリリングに描きだす。
19世紀後半。武士の鑑のような伊武谷万二郎と奔放な蘭方医・良庵が出会い、対照的だがなぜかウマが合うようになる。欧米が日本へも進出して来る中、幕府へ忠誠を誓う万二郎と、封建的な医学界を批判する良庵は、それぞれ時代の荒波に飲み込まれていく。
時は安政元年（1854年）。ある日、下級武士･伊武谷万二郎は、同じ門下生の清河八郎と意見が対立したことを機に果たし合いとなり、大怪我を負ってしまう。万二郎は医師･手塚良庵に治療されるが…。
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麻布の蕎麦屋で、偶然再会した良庵と万二郎。実は二人とも善正寺の住職の娘･おせきに夢中であり、ライバル心を燃やす。その帰り道、万二郎は見知らぬ侍たちに襲われている良庵を助け、2人の侍を斬ってしまう。
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大阪に着いた良庵は、十三奴という盲腸に苦しむ遊女と出会う。しかし、蘭方医の彼は盲腸の手当てをすることは許されていない。そして、そこに漢方医が現れるが全然役に立たない。悩む良庵だったが…。
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念願の大阪･適塾に入門した良庵。しかし、周囲に溶け込めない良庵は勉学がおろそかになってしまう。一方、江戸で種痘所の開設に奮闘する良仙は、種痘所に反対する幕府の奥医師たちと対峙することになる。
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ある日、江戸に強い大地震が起きる。万二郎はすぐに人々を浜に避難させる。しかし、そこはならず者の縄張りだった。ならず者は金を払わねば斬ると人々を脅す。そんな彼らに万二郎は刀を抜くが…。
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良庵は洪庵からたしなめられ、なかなか種痘の施しをさせてもらえないでいた。その中、疱瘡患者が出たという報告を受け、良庵は感染防止に走り回る。一方、万ニ郎は老中･阿部正弘と対面していて…。
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伊豆下田沖に米国使節タウンゼント･ハリスを乗せた黒船が来航。万二朗は下田奉行･井上信濃守に米国使節の警護を命じられる。一方、良庵は洪庵から蜷屋の娘･お品に種痘を受けさせるように言われる。
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万ニ郎はヒュースケンから、日本は下田で大砲を造っていたと言われ、それを井上信濃守に報告すると、韮山に行くよう命じられる。現地に着いた万二郎の元に橋本左内が現れ、中央集権の良さを説かれる。
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万二郎は父･千三郎急死の知らせを受けて江戸に戻って来た。父は刺客に殺されたことを知り、万二郎は仇討ちを決意。一方、良庵は洪庵から臨床学術書「扶氏経験遺訓」を1カ月以内に暗記せよと命じられていた。
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安政4年4月。ハリスが要求する日米通商条約を堀田正睦、阿部正弘らが評議していた。海舟と共に江戸城に呼ばれた万ニ郎はハリスの真意について問われるが高熱にうなされていたため、あらぬ進言をしてしまう。
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