落第寸前の少年が成り行きから少女を守ることになり、戦いに巻き込まれることに…。独創的な世界観でド派手なバトルアクションが展開される人気シリーズ第1弾。
超能力開発を授業として取り入れる学園都市の高校生・上条当麻の部屋に空からシスターが降ってきた。彼女は10万3000冊の魔道書を脳内に記憶する「インデックス」と呼ばれる存在で、逃亡の途中だった。そんな彼女を追い魔術師たちが次々と学園都市に入り込む。
学園都市の高校生･上条当麻の評価は無能力（レベル0）。彼は右手に宿る“異能の力なら何でも打ち消す”謎の力のせいで不幸な人生を送っていた。そんなある日、彼の部屋に純白のシスターが降って来る。
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謎のシスターを自分の部屋に匿い、ひとまず補習に出掛けた上条。しかし、帰宅途中、部屋の前で血まみれになって倒れているインデックスを発見する。それは彼女を回収するために追って来た魔術師の仕業だった。
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再び意識不明になってしまったインデックスの傷をふさぐには、魔術による治療が必要だった。しかし、超能力を持つ者はその開発の影響により、魔術を使うと全身から血が噴き出し死んでしまうらしく…。
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インデックスを追って来た魔術師はステイルだけではなかった。上条は長刀を持つ女性魔術師･神裂火織に体を切り刻まれボロボロになりながらも抵抗するが、神裂の操る魔術“七閃”の前についに倒れ伏す。
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10万3千冊もの魔道書の内容を頭の中に収めているため、常人の15％しか脳を使えないインデックス。完全記憶能力を持つがゆえに、その記憶を1年周期で消さなければ彼女は死んでしまうという。
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インデックスの記憶を消さねばならない原因は、完全記憶能力によって脳が圧迫されるせいでも、魔道書を記憶しているせいでもなかった。教会により仕掛けられていた“何か”を上条の右手は破壊できるのか？
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インデックス、土御門、青髪ピアスとファストフード店に立ち寄った上条は、自称“魔法使い”の巫女と相席することに。「電車賃がなくて帰れない」と言う彼女は、塾の先生だというスーツ姿の男たちと姿を消す。
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ステイルと侵入した三沢塾のロビーには甲冑を着た死体があった。だが、生徒たちは気に留める様子がない。彼いわく、生徒たちが裏の住人である外敵の存在に気付かないよう、結界が張られているのだと言う。
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上条を追って三沢塾に着いたインデックスは、アウレオルスの手に落ちてしまう。上条とステイルは彼の居場所にたどり着くが、その目の前にインデックスが眠らされていた。それを見たステイルは…。
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自販機に金を飲み込まれる“いつもの”不幸に見舞われた上条は美琴と出会った。だが、彼女が披露した“裏技”のせいで自販機を壊してしまい、逃げだす2人。そこにミサカと名乗る美琴の“妹”が現れる。
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