これまでは地球上で戦ってきたハンドレッドたちが、ついに宇宙へ脱出して新たな局面を迎える。ヘンリー・イアン・キュージック演じるケインの出演は本シーズンが最後。
滅亡した地球を離れたハンドレッドたちが冷凍睡眠に入って125年後。衛星・アルファに降り立ったクラークたちは立派な城と美しい集落を見つけるが、人の姿はない。すると、突然エモリがマーフィーに襲いかかる。この時、アルファでは日食が起きていた。
モンティの遺言を聞いたクラークたちは、彼が見つけたアルファ星という星の調査に乗り出す。一見、平和に暮らせそうな美しい星だったが次第に不可解な出来事が起こり、仲間たちの様子にも異変が生じ始める。
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クラークたちはアルファ星での異変は日食が原因だと考え、その脅威から逃げようとしていた。しかし日食のもたらす威力は想像以上で、彼らは次々に理性を失い、自分以外の仲間を攻撃するようになる。
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クラークは仲間のために、サンクタムの指導者・プライムを味方にしようと取り入る。彼らの支援なしでは生きていけないからだ。そんななか、ローズという娘が「ガブリエルの子」と呼ばれる敵に連れ去られてしまった。
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敵に捕まったオクタヴィアはローズと一緒になり、必ず連れて帰るとローズに約束する。一方、サンクタムでは命名式が始まろうとしており、彼らの伝統を重んじて、クラークも自身の過去の過ちと向きあおうとする。
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命名式の後からデライラの様子がおかしいことに気づいたジョーダンは、その謎を解くべく宮殿に潜入し、プライムが長年隠してきた恐ろしい秘密を目にした。全てを知られてしまった今、ジョセフィンは次の行動に出る。
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ジョセフィンは永遠の命を与えることと引き換えにマーフィーに協力を求め、闇の血を作ることができるアビーに近づいてある取引を持ちかける。一方、敵と行動を共にしていたオクタヴィアとディヨザだったが…。
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自分の意識の中で覚醒するクラークの意識は、なぜか脳の中で消えることなく記憶も残っていた。そこへクラークの存在が邪魔なジョセフィンが現れ、なぜ彼女が意識の中から消えないのかを知るべく攻撃を仕掛ける。
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謎のメッセージを解くため、アノマリーへ向かうオクタヴィアとディヨザだったが、その途中、彼女たちはエグゼビアの秘密に気づいてしまう。一方、アビーはプライムとの取引による見返りを受けようとしていた。
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ベラミーはクラークを呼び戻すためジョセフィンを連れ去ったが、2人は「ガブリエルの子」らに捕らえられてしまう。一方、アノマリーで起きたことを知るべく、ガブリエルはオクタヴィアの意識の中を探ろうとする。
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闇の総師の毒牙にかかり人が変わってしまったマディ。一方、プライムにとらわれた仲間たちは処刑されようとしていた。意識の中でガブリエルとの記憶を思い出したジョセフィンは、目を覚まして彼との再会を果たす。
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